ANEMIAS ENZIMOPÉNICAS

Son anemias hereditarias debidas a la falta de enzimas que los glóbulos rojos necesitan para vivir, y están desencadenadas por ciertos fármacos o sustancias tóxicas.

EN ESTA FICHA trataremos un tipo de anemias recientemente identificadas que se transmiten por herencia y que se hallan bastante extendidas en Estados Unidos, donde afectan al 13 % de los hombres de raza negra, aunque sean comunes también en la zona mediterránea y sobre todo en las islas italianas de Sicilia y Cerdeña y en Grecia.

CAUSAS
En estas anemias, la intensa hemólisis no tiene su causa, como podría creerse, ni en anomalías morfológicas de los glóbulos rojos, como por ejemplo la esferocitosis, ni en anomalías estructurales de la molécula hemoglobínica, ni en la presencia en el plasma de factores hemolizantes.
La explicación a este proceso destructivo reside en la presencia en los eritrocitos de los pacientes que lo padecen de una anomalía que consiste en la falta de determinadas enzimas, distintas según el tipo de anemia de que se trate en cada caso dentro de este grupo, pero todas ellas indispensables en igual medida para el metabolismo y por consiguiente para la vida del glóbulo rojo.
De tal anomalía de tipo bioquímico deriva la denominación de anemias enzimopénicas no esferocíticas, ya que el glóbulo rojo no presenta ninguna anomalía morfológica.
Como ya se ha mencionado al principio del capítulo, se trata de enfermedades transmitidas de padres a hijos. Por todas estas razones, no siempre resulta fácil diagnosticar con exactitud el tipo de anemia, siendo a menudo necesarios exámenes de laboratorio bastante complejos; sin embargo, la diferenciación resulta fundamental a la hora de reconocer las formas en las que al menos sea posible evitar las crisis agudas mediante una profilaxis dietética y/o farmacológica adecuada.

CÓMO SE MANIFIESTAN
- Una primera posibilidad es que los sínto mas se manifiesten en forma de cuadro de hiperhemólisis crónica (es decir, destrucción exagerada y continua de glóbulos rojos), con la consiguiente anemia, esplenomegalia (es decir, aumento de volumen del bazo, el órgano en el que tienen principalmente lugar los procesos de destrucción de los glóbulos rojos), aumento de los productos de degradación de la hemoglobina (bilirrubina en la sangre, urobilinógeno en la orina y estercobilina en las heces) y presencia en el torrente circulatorio de numerosos reticulocitos, es decir, de las células destinadas a convertirse en glóbulos rojos. Este último dato significa que la médula ósea trabaja activamente para abastecer de nuevo a la sangre de glóbulos rojos. Una segunda posibilidad consiste en que la sintomatología se presente en forma de crisis hemolíticas, fuera de las cuales los sujetos se encuentran bien.
El principal síntoma de los arriba mencionados es la notable destrucción de glóbulos rojos, que tienen una vida media más corta de lo normal (en el individuo sano viven alrededor de 120 días) porque, aun no presentando alteraciones de forma, se ven precozmente afectados por un proceso de envejecimiento que termina con su destrucción. Todos los demás síntomas que van observándose en el enfermo son básicamente consecuencia de este trastorno.
La gravedad de las anemias enzimopénícas es muy variable: desde casos en los que se registran crisis hemolíticas frecuentes, esplenomegalia notable, litiasis biliar (la excesiva cantidad de bilirrubina que ha de ser eliminada a través de las vías biliares puede precipitar en ellas en forma de cálculos) y marcado deterioro de las condiciones generales, hasta formas atenuadas, en las que a veces no se aprecia ni siquiera disminución de glóbulos rojos, sino únicamente aumento de la bilirrubina libre en sangre y una vida más corta de los glóbulos rojos.

ANEMIA POR DÉFICIT DE G6PD
La anemia enzimopénica más frecuente es la debida a la ausencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), es decir, de una de las enzimas que intervienen en la cadena metabólica de la glucosa dentro del glóbulo rojo. Los síntomas son los derivados de la hemólisis: hiperbilirrubinemía, aumento de la hemoglobina libre en sangre debido a la destrucción de los glóbulos rojos y aparición de la misma en la orina, que se muestra de color rojo; se observa asimismo la presencia en los eritrocitos de pequeñas formaciones redondeadas llamadas cuerpos de Heinz.
La enfermedad es transmitida por un gen situado en el cromosoma X (uno de los dos cromosomas sexuales) y en consecuencia se halla genéticamente ligada al sexo. En efecto, se consideran enfermos los hijos varones que heredan la anomalía de la madre portadora y las hijas que la heredan de ambos padres. Sin embargo, en la mujer, la enfermedad, aunque haya sido heredada de un solo progenitor, puede presentar distintos grados de manifestación clínica, ya que la presencia del gen normal en el otro cromosoma no siempre consigue enmascarar de forma completa al gen enfermo, Los portadores del déficit enzimático no suelen presentar trastorno alguno; sin embargo, pueden padecer bruscamente una impresionante hiperhemólisis espontánea, generalmente a consecuencia de la ingestión de ciertos fármacos o alimentos.
En unas primeras investigaciones se observó un déficit de G6PD en pacientes que habían presentado crisis hemolíticas tras haberles sido administrados fármacos contra el paludismo, y de forma especial primacina. Sucesivos estudios demostraron que el fármaco en cuestión no es responsable directo de la hiperhemólisis, sino que actúa como factor desencadenante cuando existe un terreno favorable, es decir, cuando es ingerido por individuos portadores del déficit enzimático. Aparte de la primacina, otros fármacos pueden desencadenar también crisis hemolíticas agudas por falta de G6PD en sujetos portadores: tal es el caso de la vitamina K sintética, de algunas sulfamidas, de la aspirina a fuertes dosis y de otras sustancias de uso menos corriente.
Otros importantes elementos de diagnóstico son los relacionados con la localidad de procedencia del enfermo, la familia y las anteriores condiciones de salud del enfermo, así como la súbita presentación de la crisis hemolítica, que se manifiesta en general en un plazo de 24-48 h desde la ingestión de la sustancia desencadenante. No obstante, el diagnóstico ha de ser posteriormente confirmado mediante exámenes de laboratorio, pues la escasez de G6PD en los glóbulos rojos constituye el indicio más seguro.
Una vez determinada la naturaleza de la enfermedad es necesario suspender inmediatamente la administración del fármaco que ha desencadenado la crisis hemolítica; en general, en los casos menos graves, dicha medida es suficiente para la curación del paciente. Sin embargo, cuando la anemia es intensa y. acompañada de colapso, sólo resultan efectivas transfusiones abundantes de sangre.

Favismo. Se trata de una modalidad de anemia por déficit de G6PD. Recibe el nombre de “favismo” porque la hemólisis aguda se presenta tras la ingestión de habas. Unas 24 horas después de haber comido habas, los sujetos afectados presentan de repente dolor de cabeza, dolores lumbares y abdominales, vómitos, diarreas, fiebre elevada y colapso. En estos casos el mayor peligro consiste en que se produzca una lesión renal, con la consiguiente anuria e hiperazoemia (aumento del contenido de nitrógeno de la sangre). Evidentemente, para evitar el peligro basta suprimir las habas de la dieta.

¿Pueden preverse los efectos negativos de los fármacos?
Desde el punto de vista clínico, los efectos secundarios de los fármacos (incluidos los trastornos hemáticos) pueden dividirse en dos grandes grupos: los previsibles y que guardan relación con la dosis, es decir con la posología, y los que no son previsibles para cada sujeto, y que en general no guardan relación con la posología; estos últimos son muy raros y se registran en muy pocos sujetos de riesgo. Los del primer grupo representan en torno al 70-80 % y los del segundo grupo alcanzan el 20-30 %.

¿Se puede sufrir una hemopatía por la ingestión de uno o varios fármacos tomados ya con anterioridad?
Es el caso más corriente, sobre todo cuando las reacciones se deben a un mecanismo de hipersensibilidad. En los pacientes hipersensibles, una pequeña dosis, a veces incluso una sola dosis de fármaco ya utilizado con anterioridad, puede desencadenar una serie de síntomas de gravedad variable.

¿Existe diferencia entre anemia hemolítica por fármacos y anemia por favismo?
El consumo de habas por parte de sujetos que carecen de C6PD desencadena a menudo una crisis hemolítica repentina y de gran entidad, con anemia marcada y aparición de hemoglobinuria (orina oscura debido a la presencia de hemoglobina); por el contrario, en los casos de hemólisis por fármacos, la propia hemólisis puede ser gradual, con anemia progresiva y eventualmente ictericia.

¿Qué es la anemia inmunohemolítica por fármacos?
Es una forma de anemia hemolítica, a veces de entidad muy grave, debida a la lisis de los glóbulos rojos por mecanismos de distinta naturaleza. Una primera posibilidad consiste en que los glóbulos rojos sean destruidos a raíz de la formación de anticuerpos frente a los antígenos eritrocitarios: el fármaco más típico que actúa según dicho mecanismo es la alfa-metildopa (de cualquier forma, es un caso muy raro). Más común es en cambio la hemólisis debida a la producción de anticuerpos frente al fármaco adherido a la membrana de los glóbulos rojos. El ejemplo más típico en tal sentido es la hemólisis causada por la penicilina. Hay que tener en cuenta que estas reacciones pueden ser totalmente imprevisibles y causar en consecuencia graves trastornos hepáticos en algunos sujetos y nada en otros.

¿Es frecuente la anemia hemolítica por penicilina?
La anemia hemolítica por penicilina es muy rara, Se registra en algunos sujetos en los que las penicilinas se unen de forma irreversible a la membrana eritrocitaria.
De esta forma tiene lugar la formación de anticuerpos antipenicilina, que se fijan a la membrana lesionando de tal forma el glóbulo rojo.

¿Pueden causar trastornos hematopoyéticos los anticonceptivos orales?
Se han descrito pocos casos de anemia en mujeres que usan anticonceptivos orales. La incidencia de tales trastornos hemáticos es en cualquier caso baja en relación a la amplia utilización de dichas sustancias. A menudo, la anemia que se instaura es secundaria a un déficit de ácido fólico o de vitamina B. De todos modos, se aconseja que durante la utilización de anticonceptivos orales se realicen controles hemáticos periódicos (análisis específicos de la sangre una vez al año).

Qué otras sustancias químicas pueden causar trastornos hematológicos?
Además de los fámacos, existen bastantes sustancias químicas utilizadas en la industria que pueden ser responsables de hemopatías, sobre todo de tipo mielodepresor. La sustancia que entraña un riesgo mayor es el benzol, utilizado como disolvente en muchas industrias químicas. El benzol es también componente habitual de numerosos productos de uso doméstico corriente (pegamentos, colas, etcétera); naturalmente las dosis son en estos casos muy modestas y difícilmente alcanzan niveles tóxicos.